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糖科學的現狀和發展前景 精選

已有 1799 次閱讀 2019-5-22 12:49 |個人分類:讀書筆記|系統分類:觀點評述

糖是生物領域的三大生物大分子之一,與另外兩種大分子核酸和蛋白質相比,糖類物質的結構更加復雜,研究起來更加困難,所以目前進展也是最緩慢的。根據中心法則,核酸是生命體的遺傳信息的保存和傳遞者,以核酸為模板,生物體會合成蛋白質,蛋白質則負責調控生命體類的各種生理活動,包括糖的合成與代謝。由于核酸和蛋白質的單體結構相對比較簡單,并且是模板合成,所以目前對這兩類的物質的研究相對比較成熟,已經有一套可靠的技術和工藝用于其合成,結構和功能的鑒定。由此發展起來的蛋白質組學和基因工程在現代制藥和生物醫藥行業發揮了巨大的作用。糖類作為主要的能量物質,雖然對其的吸收和代謝已經有了比較深入的研究,主要是三羧酸循環和無氧酵解,但是對其在信息傳遞和分子識別方面的研究則比較滯后。這主要是由于單糖結構比較復雜,含有多個活性差不多的羥基,這使得合成方面具有更大的挑戰性,所以成熟的自動合成儀遲遲不能問世;在相同數量的單體存在下,可以構建出遠遠大于核酸和蛋白質的大分子的結構,這就意味這糖類可能存儲更多的信息,但是由于糖類是非模板合成,這就使得其具有結構的不均一性,所以想要研究其構效關系則要困難的多,所以目前糖組學依然舉步維艱。當然挑戰就意味著機遇,所以糖科學目前來說依然是一個值得挖掘的領域。我想從以下幾個方面來談談糖科學的進展和發展機遇:1)糖類的分析;2)糖生物學;3)糖化學。


由于生物體類糖的結構十分復雜,一方面糖類分子是以寡糖和多糖的形式存在的,另一方面糖還與其他的生物小分子和大分子結合,比如說大部分的蛋白質和核酸都是糖基化的,這些糖基化究竟起什么作用?要想搞清楚這些構效關系,首先就必須鑒定這些糖的結構。早期的糖結構的鑒定主要是先甲基化然后再降解成單糖進行鑒定,這一方法反應條件苛刻,對于簡單的寡糖和寡糖綴合物比較有效,而對于復雜的多糖和糖基化的生物大分子是無能為力。目前通用的方法是使用高分辨的質譜,借鑒蛋白質組學的分析方法,結合糖基化酶和蛋白酶等在極微量的樣品中就可以實現結構鑒定,目前這一技術正在飛速發展中。但是由于這一領域過度依賴于昂貴的儀器,并且樣品的制備比較困難,數據量十分巨大,加上缺乏可商業化的價值,所以從業人員有限?梢灶A見,這一領域的發展需要等到蛋白質組學的分析技術充分發展成熟之后才可能迎來自己的發展機遇,在積累了足夠的數據基礎上,其潛在的商業價值就能夠體現出來了。


糖類分子除了作為能量物質外,其另一個最主要的作用就是作為細胞間相互識別的信息載體。因為糖類分子結構多變,可以以較少的物質實現大量的信息存儲,這對于理解生命過程具有十分重要的意義,相信在未來糖來作為探針分子將會發揮越來越重要的作用。但是糖類分子本身水溶性很強,在體內循環的時候很容易被肝臟代謝,這就使得糖類很難作為一種藥物。并且糖類是一種免疫原物質,體類過多的過多的糖類物質也會導致免疫反應。所以從進化上講,糖基修飾應該在細胞內部由高爾基體完成,然后在細胞內或運輸到細胞表面進行信息傳遞和識別。因此,目前糖類的藥物主要還是還是一些非典型的糖,比如碳苷糖,肌醇和相應的衍生物。不過將小分子和大分子藥物進行糖基化修飾來改變其DMPK還是很有前景的一個方向,但是不知道是何種原因目前應用很少。我想一個可能的原因就是糖苷鍵在胃里面是不穩定的,而口服制劑是目前最流行的給藥方式。另一個可能的原因就是糖化學的發展問題。


雖然經過一百多年的發展,糖化學領域積累了大量的經驗,但是目前的核心問題依然沒有很好的解決。糖化學領域的兩個核心問題就是糖苷鍵的形成和立體化學的控制。對于糖苷鍵的形成,目前化學的方法已經可以做的很好,可以說幾乎可以實現任何糖苷鍵的構建,但對于立體化學卻無能為力,這主要是因為糖分子本身的底物效應太過強烈,使得常規的控制方法失效,缺乏普遍性,必須針對特殊的底物發展特定的策略。對于立體化學的控制,可能酶合成是更好的選擇,但是酶對底物的適用性比較受限,并且底物的合成的成本也比較高。另外,由于糖底物的復雜性,目前自動化的合成儀遲遲無法實現推廣,這也是的糖類物質的合成更依賴于人工的合成,使得合成效率比較低下。目前這一方向是一個發展的難點,也嚴重制約了其生物學的研究。個人覺得糖化學的出路依然在于糖基酶的進一步開發和自動合成儀的發展,這就需要更多的生物合成領域的專家的參與。


總之,糖科學領域依然是一個充滿挑戰和機遇的領域。目前全世界糖科學的的從業人員依然較少,并且大多集中在分析領域,對于其合成和生物功能研究相對比較落后,相互之間也缺乏交流合作。所以,希望更多的科研人員,尤其是生物化學家能參與到這一領域的研究中,加強交流和合作從更大層面上去促進這一學科的發展。

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