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人類狂犬病治療的現狀和未來 精選

已有 2648 次閱讀 2019-5-1 07:56 |個人分類:狂犬病防治|系統分類:科普集錦| 治療, 狂犬病

作者: 翟瓏山 嚴家新

狂犬病的治療多年來一直未能取得突破性進展。此文是2014年發表的一篇綜述,此文的內容在今天依然未過時。

原載:《國際生物制品學雜志2014年月第37卷第 

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作者單位:430060 武漢生物制品研究所有限責任公司狂犬病檢測中心

通信作者:嚴家新

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全世界每年有超過萬人死于狂犬病,其中90%來自亞洲和非洲[]。亞洲和非洲的人狂犬病絕大多數是由狗或貓引發的,而歐美大部分病例是由蝙蝠造成的[]。

雖然在狗咬或其他公認的途徑暴露后,及時注射狂犬病疫苗和狂犬病免疫球蛋白能夠有效預防狂犬病,但是能拯救已經出現狂犬病癥狀的患者的有效方法,還沒有一種得到確認。狂犬病的治療對現代醫學仍是一個巨大挑戰,人類尚未實現狂犬病治療領域零的突破。

近年來人們對狂犬病治療日益關注,這很大程度上是由于一名被蝙蝠咬傷但沒有接種疫苗的女孩得以幸存。她接受了各種藥物的聯合治療,包括“治療性昏迷”[]的誘導。然而,這種方法的大量后續應用并沒有獲得成功。本文介紹狂犬病治療的現狀并展望未來的研究方向。

1 狂犬病治療的現狀

2004年美國密爾沃基的例狂犬病治愈病例外,醫學文獻共報道過證據較完整的例發病后幸存的狂犬病患者[]。這例患者在出現狂犬病癥狀之前,都曾接種過狂犬病疫苗,這表明疫苗接種在降低狂犬病發病的嚴重程度方面起到了作用。但是,這名幸存者的預后并不理想,有的產生了嚴重后遺癥,有的生命僅延續了2~4年。重要的是,其中例只有微弱或完全沒有神經系統后遺癥的幸存者是被蝙蝠狂犬病病毒感染的。這極有可能表明,在蝙蝠中傳播的狂犬病病毒株對人類的毒性可能比經狗傳播的毒株要低],下述事實也支持這個觀點,由犬狂犬病病毒株引發的狂犬病病例比由蝙蝠狂犬病病毒株引發的病例,在數量上多幾個數量級?茖W家們應當進行更深入的比較研究以確認這一事實。

2004年,美國出現全球首例未接種過疫苗但被治愈的狂犬病患者;颊呤名被蝙蝠咬傷的高中女孩,有確切的證據表明其確實感染了狂犬病病毒并且在發病前沒有接種過狂犬病疫苗[];颊叩尼t療團隊對其注射氯胺酮、病毒唑、金剛烷胺、咪達唑侖和苯巴比妥;颊哌經歷了誘導性昏迷。氯胺酮、病毒唑和金剛烷胺是抗病毒藥物,咪達唑侖、苯巴比妥以及誘導性昏迷可以降低患者大腦的活躍程度。這種治療方法被稱為密爾沃基方案。

然而,該病例感染的是源于蝙蝠的狂犬病病毒,與來源于犬的病毒相比,對人的致病力較弱。由于未能分離出病毒,故無法驗證病毒的致病性。之后,醫生們用相同的方法治療犬源病毒所致的狂犬病,幾乎沒有一例成功。然而,全球98%以上的狂犬病都是犬源病毒所致,所以,密爾沃基方案的成功價值很有限。而且,美國還出現過感染蝙蝠源狂犬病病毒后自愈的病例,2009年,名美國少年與洞穴中的蝙蝠直接接觸后個月發病,但兩周后自愈出院。這使人有理由懷疑,2004年的治愈病例是否屬于罕見的自愈病例。

自密爾沃基方案2004年第一次使用以來,后續治療失敗的報告至少有26份[],并且可能還有其他治療失敗的病例未被公布。在線臨床參考網站UpToDate 不建議采用密爾沃基方案,因為還需要更進一步的數據才能確定其是否有效[]。

要在狂犬病治療方面獲得理想的結果,重癥監護室可能需要擁有良好的醫護條件,而任何特定的治療方法能否起到效果,還未得到確定。此外,密爾沃基方案所用藥物或措施的合理性也遭到質疑。苯巴比妥(特別是短效巴比妥酸鹽硫噴妥鈉)、咪達唑侖、氯胺酮和病毒唑會造成免疫抑制[710],并且停止治療可能引發免疫重建炎性綜合征[11]。誘導性昏迷對于癲癇持續狀態的治療是有效的[12],但是尚無明確的科學原理或其他證據支持其在治療狂犬病或其他中樞神經系統感染方面的應用。治療性_

昏迷是該方案中最受質疑和最有爭議的部分,并且最有可能對患者造成傷害[13]。

國內經常有治愈狂犬病的報道。然而,這些“治愈”病例是否真正罹患狂犬?中國的現代狂犬病檢測和診斷技術是最近十余年逐步建立的,近幾年才較廣泛地應用。所以這些“治愈”病例由于無一例有可靠的實驗室診斷依據,不為國際學術界承認14]。

2 狂犬病治療的未來方向

盡管人類在狂犬病治療方面尚未取得突破,但對于狂犬病治療的研究不斷深入,從長遠看,成功治愈狂犬病的希望很大。目前,科學家正在開發多種狂犬病治療動物模型,各種新穎的臨床試驗方案將隨之產生。

2.1 重癥監護延長患者存活時間

有研究表明,狂犬病患者從發病到死亡一般只能存活(5.92±3.8015]。有患者在狂犬病發作后接受重癥監護,其存活時間大幅延長到17天16]。重癥監護不但能延長患者生存時間,還可能為醫務人員采取治療措施和患者自身免疫系統發揮抗病毒作用贏得時間。

2.2 抗病毒藥物抑制病毒復制和擴散

通過應用抗病毒藥物抑制狂犬病病毒的復制和擴散來治療狂犬病是合乎邏輯的發展方向?共《舅幬,如抗狂犬病病毒多克隆免疫球蛋白,是從主動免疫后的人或馬的外周血分離提純而得,能飽和地結合病毒抗原表位使病毒失活,阻止病毒侵入人神經系統。由雜交瘤細胞制備的抗狂犬病病毒糖蛋白單克隆抗體,也能通過覆蓋病毒的糖蛋白抗原表位來發揮其中和病毒的作用。相對于多克隆免疫球蛋白,單克隆抗體有其自身優勢:更易獲得人源性抗體,并且一經獲得克隆株隨時可以制備。

2.3 神經保護療法保護患者神經元

用于保護狂犬病患者神經元免受損傷的治療方法是不可或缺的。近幾年,用低溫療法來治療外創性腦損傷[17]和急性缺血性腦卒中[18]已成為熱點。雖然其療效還沒有在臨床試驗中體現出來,但低溫療法能降低腦部新陳代謝,減少活性氧產生,抑制脂質過氧化反應和減輕炎癥反應。根據對培養的神經元[19]和實驗動物[20]的研究,基于對氧化壓力在狂犬病發病機制方面所起作用的最新理解,可以認為類似效果有助于狂犬病的治療。相比全身低溫治療,局部低溫治療的不良反應更小,并且有望減輕對全身免疫應答的影響,而全身免疫應答對病毒清除是必需的。因此,未來低溫療法很可能在狂犬病治療方面發揮作用。

2.4 新型疫苗治療狂犬病

近年來,狂犬病疫苗研究取得了重大突破。美國托馬斯·杰斐遜大學的研究小組開發出一種新型狂犬病減毒活疫苗,它不僅是高效安全的預防性疫苗,而且還可能用于狂犬病的早期治療。這種疫苗是基于反向遺傳學研發的,在已感染狂犬病病毒的小鼠體內能誘導強的免疫應答,即使早期癥狀已經出現,單次接種這類疫苗也足以從小鼠體內清除病毒[21]。這意味著,即使患者在出現狂犬病的臨床癥狀之后才注射這種新型狂犬病疫苗,也可能得以生存。因此,新型疫苗的問世可能為狂犬病的治療提供一條極有希望的新途徑。

3 結語

要拯救已經發病的狂犬病患者,狂犬病的有效治療方法是必不可少的。未來,對狂犬病患者進行重癥監護、研究抗病毒療法、發展新的神經保護療法以及進一步研究能治療狂犬病的新型疫苗,將可能給已表現出狂犬病臨床癥狀的患者帶來希望。

但迄今已成功消除狂犬病的國家和地區的經驗證明,消除狂犬病的目標主要依靠對狗和人的普遍免疫接種來實現,對狂犬病的治療研究在可以預見的將來仍然費時費力且成本高昂,不應當成為研究的重點。

世界衛生組織倡導于2020年前在全球消滅狂犬病(補注:WHO于2015年將達到全球消除狗引發的狂犬病的時間延后到2030年),要完成這一目標,最主要的措施應當是提高發展中國家動物狂犬病疫苗接種的覆蓋率,為低收入群體提供人用狂犬病疫苗,以及加強對國民的狂犬病知識教育。


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